Efecto de la tolerancia a agentes opioides en la expresión del receptor opioide kappa

Resum

En esta tesis doctoral planteamos la hipótesis de que la tolerancia a los fármacos opioides que interaccionan con el receptor opioide kappa está relacionada con cambios en sus niveles de expresión. Para demostrar esta hipótesis inducimos tolerancia a un agonista opioide inespecífico (morfina) y a un agonista específico kappa (U-50,488H) en ratas. Una vez obtenidos los animales tolerantes, comparamos los cambios en la expresión del receptor opioide k entre los estadios tolerante y control mediante la técnica de hibridación in situ. Los niveles de expresión se cuantificaron en dos puntos cruciales de las vías nociceptivas, la sustancia gris periacueductal y las láminas I y II del asta dorsal de la médula espinal. Los resultados obtenidos muestras diferencias en la expresión del receptor opioide kappa entre las ratas tolerantes a morfina y sus controles en las columnas lateral y dorsal de la sustancia gris periacueductal, mientras que no se detectan cambios ni en las columnas dorsolateral ni ventrolateral del mismo área anatómica, ni en las láminas I y II del asta dorsal de la médula espinal. Respecto a las ratas tolerantes a U-50,4088H, no es posible evaluar si hay diferencias estadísticamente significativas en la expresión de este receptor debido a la falta de independencia muestral. Además, la disminución de la expresión del receptor opioide kappa ante la exposición prolongada a la morfina que hemos detectado nos permite postular un nuevo modelo que explica por primera vez porqué la tolerancia a agonistas tipo mu puede ser revertida mediante la administración simultánea de agonistas tipo kappa. Por otra parte, en esta tesis doctoral presentamos, por primera vez, pruebas concluyentes sobre la existencia del RNA mensajero codificante para el receptor opioide Kappa en el cerebelo de la rata. Esta expresión sucede tanto en la capa granular como en la molecular y en neuronas y células gliales.