Estudio del perfil farmacológico de inhibidores de PDE 4 en modelos de fibrosis cutánea

Résumé

La fibrosis es un mecanismo fisiológico que se define como el aumento de la proliferación de fibroblastos y deposición de matriz extracelular (MEC), que, cuando adquiere un carácter patológico, puede destruir la arquitectura normal y producir la disfunción del órgano. La fibrosis cutánea ocurre en una variedad de enfermedades tales como la esclerosis sistémica (ES) o esclerodermia, queloides, cicatrices hipertróficas y otras afecciones. Se considera que es el resultado de una reparación anormal en respuesta al daño tisular. Roflumilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 4 aprobado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), ha demostrado tener efectos antiinflamatorios y antifibróticos en algunos tipos de fibrosis como la fibrosis pulmonar o la hepática. Sin embargo, no se han probado los efectos de roflumilast en modelos de fibrosis cutánea. Así pues, el objetivo de la presente tesis doctoral fue investigar si el fármaco era capaz de prevenir y/o revertir los procesos fisiopatológicos característicos de la fibrosis cutánea al inhibir rutas de señalización aguas abajo de TGF beta 1. Para elucidar los efectos del inhibidor de la PDE4, así como su mecanismo de acción, en modelos tanto in vivo como in vitro de fibrosis cutánea, se llevó a cabo el análisis de la expresión genética, expresión proteica, proliferación, actividad de Nrf2, generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) y senescencia. Nuestros resultados muestran que todas las isoformas de la PDE4 se encuentran sobre-expresadas en tejido cutáneo fibrótico, siendo la isoforma con mayor expresión la PDE4B. Además, la inhibición farmacológica de la PDE4 con roflumilast y la supresión genética de la PDE4B muestran efectos antifibróticos, inhibiendo la activación de fibroblastos y queratinocitos, la deposición de MEC, estrés oxidativo, proliferación y senescencia. Asimismo, la inhibición de la PDE4, o de la isoforma predominante en tejido cutáneo fibrótico, la PDE4B, es capaz de bloquear las fosforilaciones de ERK1/2 y SMAD3 y de inhibir la generación de ERO vía NOX4, lo cual resulta en una disminución de la expresión de marcadores fibróticos tanto en fibroblastos de la dermis como en queratinocitos. Estos hallazgos señalan a la PDE4B como una diana farmacológica potencial para tratar los procesos fibróticos cutáneos comunes a diferentes patologías.