Activadores del factor de transcripción NRF2 (Factor nuclear eritroide 2) en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Resumen

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una enfermedad respiratoria caracterizada por una disminución progresiva e irreversible de la función pulmonar producto de una respuesta inflamatoria crónica de los pulmones a partículas y gases nocivos presente en el ambiente, principalmente del humo de tabaco. El incremento prolongado del estrés oxidativo es un factor principal en la potenciación de la inflamación en EPOC. El factor nuclear eritroide 2 (NRF2) es fundamental en la citoprotección frente al estrés oxidativo al inducir la expresión de enzimas y proteínas antioxidantes y se ha visto implicado en el desarrollo de la enfermedad, por lo que puede representar una diana terapéutica para futuros tratamientos. El objetivo de esta tesis es detectar y caracterizar los efectos de los fármacos activadores de NRF2: Bardoxolona Metil (CDDO-Me), Omaveloxolona, Obacunona y un compuesto peptídico como terapias antioxidantes en la EPOC. Mediante el estudio de los marcadores moleculares se ha comprobado que tanto en tejido pulmonar como en neutrófilos procedentes de pacientes EPOC, la expresión de NRF2 y de varios genes antioxidantes se encuentra disminuida. Estudios de los niveles de GSH en células epiteliales bronquiales e inflamatorias, han demostrado que los fármacos testados son capaces de activar NRF2 de forma eficaz y aumentar la respuesta antioxidante. De la misma forma, el estudio de la liberación de especies reactivas de oxígeno (ERO) ha demostrado que la totalidad de los activadores utilizados era capaz de reducir los niveles de ERO, confirmando su potencial antioxidante. Asimismo, ensayos de expresión génica y proteica han demostrado que los cuatro activadores testados activan la expresión de NRF2 y de enzimas antioxidantes clave. Por otro lado, se han realizado ensayos de liberación de marcadores inflamatorios que han mostrado que los fármacos testados tienen cierto potencial antiinflamatorio. Por último, se han llevado a cabo un modelo animal de inflamación pulmonar aguda y un modelo agudo de exacerbación de la EPOC, para comprobar el efecto de los activadores NRF2 en estas enfermedades de forma in vivo. Para ambos modelos se realizaron tinciones histológicas, ensayos de RT-qPCR, Western blot y de liberación de marcadores inflamatorios. En ambos modelos todos los activadores de NRF2 testados han sido capaces de disminuir los marcadores propios de esta enfermedad. Estos resultados demuestran que el estrés oxidativo juega un papel importante en la EPOC y que la CDDO-Me, la Omaveloxolona, la Obacunona y el compuesto peptídico muestran un efecto protector antioxidante en la EPOC inducida por la CSE mediante la activación de NRF2. Así, estos fármacos pueden representar una opción terapéutica prometedora en la EPOC.